domingo, 5 de junio de 2011

Mosaicismo y quimerismo


Los mosaicos y las quimeras son animales que cuentan con más de una población de células diferenciadas genéticamente. La distinción entre estas dos formas está perfectamente definida, aunque algunas veces estas definiciones no se usan, o se ignoran. En los mosaicos, los tipos de células genéticamente diferentes surgen todas de un único cigoto, mientras que en las quimeras se originan de más de un cigoto.
Los mosaicos no son raros, de hecho, casi la mitad de los mamíferos en la Tierra son un tipo de mosaico. Por el contrario, una quimera es algo con lo que probablemente no te encuentres nunca, salvo que seas un embriólogo experimental o críes ganado.
Mosaicos Citogenéticos
El término mosaico se aplica normalmente a una animal que cuenta con más de una población de células distintas citogenéticamente. Por ejemplo, en un mosaico humano, algunas de las células podrían tener 46 cromosomas XX y otras 47 cromosomas XXX. La fracción de células que tienen cada genotipo es muy variable, reflejando el grado de premura durante la embriogénesis en el que originó el mosaicismo. En la mayoría, pero no en todos los casos, el mosaicismo se puede detectar en las células de toda clase de tejidos.
¿Cual es la importancia clínica del mosaicismo? Si la proporción de las células anormales citogenéticamente en un mosaico es suficientemente grande, ese individuo manifestará enfermedades. Por el contrario, si las células anormales son proporcionadamente pequeñas en comparación con las citogenéticamente normales, las células normales serán capaces por si mismas de evitar enfermedades o de reducir su gravedad. Por ejemplo, una buena parte de los humanos que padecen el síndrome de Turner (monosomía del cromosoma X) mueren antes del nacimiento. Muchos de los individuos aquejados de este síndrome que sobreviven resultan ser mosaicos con una fracción sustancial de células normales (p.e. mosaicos 46 cromosomas XX/45 cromosomas XO).
El mosaicismo por cromosoma X
En las primeras etapas de la embriogénesis de los mamíferos, todos los cromosomas X menos uno permanecen funcionalmente inactivos, merced a un proceso llamado inactivación del cromosoma X. Al darse esta inactivación al azar, todas las hembras normales cuentan con poblaciones casi iguales de dos tipos de células genéticamente distintas, y son por ello, una clase de mosaico. En aproximadamente la mitad de sus células, el cromosoma X paterno ha sido inactivado, y en la otra mitad es el cromosoma X materno el que está inactivo. Esto tiene un número importante de implicaciones médicas y biológicas, particularmente en lo relativo a las enfermedades genéticas ligadas al cromosoma X.

Los gatos nos dan una oportunidad única de observar la inactivación del cromosoma X y nos ayudan a entender como este proceso afecta a las hembras. El gato tortoiseshell , tal y como se observa debajo, tiene un pelaje que es mezcla de pelo negro y naranja. Los gatos calico son similares, pero también tienen parches blancos, lo cual se codifica gracias a otro gen.
El gen que codifica el pelaje de color naranja está relacionado con la X (es decir, está en el cromosoma X). El color negro es codificado por, bien un alelo co-dominante del cromosoma X o (más probablemente) por un gen autosomal que se ve enmascarado por el gen naranja. Con propósitos explicativos, consideraremos al gen naranja (O) y su alelo no naranja (o), ambos relacionados con la X. Los gatos machos normales poseen un solo cromosoma X, que pueden transportar o bien al gen “O” o al “o”, lo cual hace que tengan un pelaje respectivamente naranja o negro.
Las gatas, con dos cromosomas X, pueden tener cualquiera de los tres genotipos relacionados al gen naranja: OO (pelaje naranja), oo (pelaje negro) u Oo (tortoisehell o calico). El patrón tortoishell de finas manchas negras y naranjas refleja el patrón de la inactivación del cromosoma X en los folículos pilosos.
En las manchas negras, el cromosoma X que transporta al alelo naranja ha sido inactivado y el cromosoma X que transporta al alelo distinto del naranja está activo. Precisamente la conversión está pesente en las manchas de pelaje naranja. La naturaleza aleatoria de la inactivación del cromosoma X es evidente – existen manchas relativamente grandes de color tanto negro como naranja (similar a sacar cinco caras consecutivas lanzando una moneda al aire), pero la mayor parte del pelaje es una fina mezcla de naranja y negro (cara, cruz, cruz, cara, cruz…).



¿Así que no te interesa el color del pelaje de los gatos? Tal vez ni siquiera te gustan los gatos. ¿Tan importante resulta entender esta importación a pesar de todo? ¡Si! El patrón de la inactivación del cromosoma X apreciable en forma de pelaje de color negro y naranja en el cuerpo de un gato tortoishell está presente en todos los tejidos de los mamíferos del sexo femenino. Ese patrón no es visible normalmente porque, por ejemplo, el color de la piel en los humanos no es codificado por genes presentes en el cromosoma X. Sin embargo, entender la inactivación del cromosoma X y el mosaicismo es de gran importancia en todas las especies para comprender la patofisiología de las enfermedades relacionadas con los genes presentes en este cromosoma.
Quimeras
En la mitología, una quimera es un monstruo que escupe fuego y que tiene cabeza de león, cuerpo de cabra, y cola de serpiente. En la ciencia médica, una quimera es un individuo que tiene más de una población de células genéticamente diferenciadas originadas a partir de más de un cigoto. ¿Cómo es posible? ¿Cómo de rápido tengo que correr si me encuentro con una?
El ganado quimérico o es raro en absoluto. Cuando una vaca tiene gemelos, es casi inevitable que se desarrollen anastomosis (áreas de unión) entre los sistemas circulatorios de los fetos durante las primeras etapas de la gestación. Esto conduce al intercambio de sangre entre los dos fetos. La sangre fetal contiene células madreo hematopoyéticas, y cada feto se ve permanentemente “sembrado” con células madre de su gemelo. El resultado es que ambos animales son quimeras hematopoyéticas. Una fracción variable de todas las células que se derivaron de las células madres hematopoyéticas (las células sanguíneas periféricas, las células Kupffer del hígado, los linfocitos y macrófagos presentes en los nodos linfáticos y en el bazo, etc.) provienen del gemelo.
La mayor importancia clínica se ve cuando uno de los fetos es femenino y el otro masculino. En este tipo de casos, el feto femenino se ve expuesto a hormonas del macho, por lo que es masculinizado. Una res femenina de esta clase recibe el nombre de freemartin. El tracto genital externo de un freemartin tiene una apariencia femeninina, aunque normalmente infantil. El grado de masculinización del tracto genital externo del freemartin varía, pero normalmente, la vagina es muy corta y el conducto uterino es rudimentario. Como es obvio, estos animales son estériles. En ocasiones se pueden apreciar freemartins en otras especies, aunque su ocurrencia es mucho menor que con el ganado, probablemente porque estos animales no son tan propensos como el ganado a la formación de anastomosis vascular entre fetos en las primeras gases de la gestación.
Existen informes de quimerismo de origen natural en múltiples especies. Esta clase de individuos indudablemente se dan, aunque son bastante raros. Las patogénesis más probable en dichos casos es la fusión de dos embriones en fase temprana en uno solo. Se sospecha esto porque las quimeras, se pueden crear experimentalmente, y han sido una fuente de estudio muy valiosa en varias disciplinas biomédicas. La técnica básica para su creación consiste en combinar dos embriones muy tempranos de modo que sus células se entremezclen y el concepto resultante posea células e ambos embriones originales. Esta técnica ha sido ampliamente aplicada con ratones y también con rumiantes.
El animal quimérico mostrado aquí debajo es un bebé “cabreja”, realizado tras combinar un embrión de cabra con uno de oveja. Nótese el evidente quimerismo en la piel, grandes manchas e piel en la parte frontal y en las patas traseras están cubiertas de lana, representando a la contribución de la oveja en el animal, mientras que la mayor parte del resto del cuerpo está cubierta con pelo, lo cual se deriva de las células de cabra.



Los ratones quiméricos y las quimeras oveja-cabra han sido útiles para responder a cuestiones fundamentales sobre la biología y la patología del desarrollo. También existe algún potencial de que esta técnica pueda aplicarse a problemas tales como el rescate de especies en peligro de extinción. Por ejemplo, es posible crear una quimera cabra-oveja de modo que un feto de cabra pueda ser “insertado” en una placenta de oveja. Esto permitiría que una oveja pudiese permitir el desarrollo de una cabra en su seno, lo cual no ocurrirá si simplemente transfieres embriones de cabra a una oveja (el sistema inmunológica de la oveja inmediatamente rechazará a la placenta y al feto de cabra). Podría ser posible extender este procedimiento para que permitiese que algunas especies en extremo peligro de extinción pudieran ser “transportadas” por madres de alquiler de otras especies.